Saatle Yarış: Melanoma Tedaviden Saatler İçinde Kaçmaya Başlıyor – İşte Bunu Nasıl Durdururuz
Sistem Biyolojisi Enstitüsü (ISB) ve Massachusetts Teknoloji Enstitüsü (MIT) araştırmacıları, melanoma hücrelerinin hedefe yönelik tedaviden kaçmak için kullandığı sinsi bir hayatta kalma stratejisini ortaya çıkardı ve bu, tedavi sonuçlarını iyileştirmek için umut verici bir yeni yaklaşım sunuyor. Cell Systems dergisinde yayımlanan çalışma, melanoma hücrelerinin BRAF inhibitörleriyle tedaviye karşı genetik olmayan, geri döndürülebilir bir adaptasyon mekanizması geliştirdiğini gösteriyor. Bu erken tepkiyi tespit edip engelleyerek, araştırmacılar, direnci geciktirebilecek ve mevcut tedavilerin etkinliğini artırabilecek bir kombinasyon terapisi öneriyor.
Melanoma’nın İlaç Kaçış Kodunu Çözmek
Melanoma, en ölümcül deri kanseri türü olarak, genellikle BRAF genindeki mutasyonlarla tetiklenir ve bu mutasyonlar kontrolsüz tümör büyümesini körükler. BRAF inhibitörleri (örneğin vemurafenib) başlangıçta tümör büyümesini durdursa da, birçok tümör hızla adapte olur ve tedaviye rağmen hayatta kalır, bu da terapinin başarısızlığına yol açar.
Geleneksel direnç genetik mutasyonlarla ilişkilendirilirken, bu çalışma, ilaç tedavisinin başlamasından saatler ila günler içinde gerçekleşen erken ve dinamik bir adaptasyon sürecini ortaya koyuyor – genetik direnç tam olarak gelişmeden çok önce. Şaşırtıcı bir şekilde, bu süreç, genellikle direnç mekanizması olarak bilinen BRAF-ERK yolunun yeniden etkinleştirilmesine dayanmıyor.
Araştırmacılar, son teknoloji kütle spektrometresi temelli fosfoproteomik ve derin transkriptomik analizler kullanarak, BRAF inhibitör tedavisinin dakikalar, saatler ve günler içindeki moleküler değişimlerini haritalandırdı. ISB’de biyoinformatik bilimci ve makalenin ilk yazarlarından Chunmei Liu, “BRAF-ERK sinyal yolunun hızlı ve kalıcı bir şekilde baskılandığını bulduk, ancak kanser hücreleri hayatta kalmak için ERK’yi yeniden etkinleştirmeye güvenmedi. Bunun yerine, hücrelerin hayatta kalmasını ve sonunda toparlanmasını sağlayan alternatif bir SRC ailesi kinaz (SFK) sinyal yolunu tetiklediler,” diyor.
Zayıflığı Hedefe Dönüştürmek
Çalışmadaki kilit bir keşif, SFK aktivasyonunun, BRAF inhibisyonu altında biriken reaktif oksijen türleri (ROS) ile bağlantılı olmasıydı; bu, hücresel bir stres tepkisidir. ROS seviyeleri yükseldikçe, SFK aktivitesi arttı ve melanoma hücrelerinin tedaviye dayanmasına yardımcı oldu. Ancak bu adaptasyon geri döndürülebilirdi – tedavi kaldırıldığında hücreler orijinal durumlarına geri döndü.
Bu zayıf noktayı fark eden ekip, BRAF inhibitörlerini SFK inhibitörü dasatinib ile birleştiren bir kombinasyon yaklaşımı test etti. ISB Doçent Profesörü ve makalenin ortak sorumlu yazarı Wei Wei, “Dasatinib ekleyerek bu adaptif kaçış mekanizmasını engelledik, melanoma hücrelerinin hayatta kalmasını önemli ölçüde azalttık ve hayvan modellerinde tümörleri stabilize ettik,” diyor.
Önemli bir şekilde, SFK inhibisyonu tek başına melanoma hücreleri üzerinde çok az etkiye sahipti; bu, melanoma adaptasyonunu direnç tam gelişmeden bastırmak için stratejik bir kombinasyon terapisine ihtiyaç duyulduğunu vurguluyor. ISB Başkanı ve Profesör ve makalenin diğer ortak sorumlu yazarı Jim Heath, “Bu yaklaşım, BRAF inhibitörlerinin etkinliğini uzatma ve hasta sonuçlarını iyileştirme potansiyeline sahip,” diyor.
Geleceğe Bakış: Kliniğe Giden Yol
Bu araştırma, ilaç adaptasyonunun temel bir mekanizmasını ortaya çıkarmanın ötesinde, bunu önlemek için erken müdahalenin önemini vurguluyor. Ayrıca, ROS birikimi ve SFK aktivasyonunu, bu kombinasyon terapisinden fayda sağlayabilecek hastaları belirlemede potansiyel biyobelirteçler olarak öne çıkarıyor.
Bu kombinasyon terapi stratejisinin doğrulanması ve daha geniş klinik kullanım potansiyelinin belirlenmesi için daha fazla preklinik çalışma ve klinik denemeler gerekecek. Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Andy Hill CARE Fonu tarafından finanse edildi.
Çalışmanın Teknik Detayları
Yayın Tarihi: 20 Mart 2025
Kaynak: Institute for Systems Biology
Bilimsel Referans:
Flower, C. T., Liu, C., Chuang, H.-Y., Ye, X., Cheng, H., Heath, J. R., Wei, W., & White, F. M. (2025). Signaling and transcriptional dynamics underlying early adaptation to oncogenic BRAF inhibition. Cell Systems, 101239. DOI: 10.1016/j.cels.2025.101239
İlk yorum yapan siz olun