Yapay Zeka Alzheimer’a Yeni Tedavi Adayı Buldu

Yapay Zeka, Alzheimer’ın Bir Nedenini Çözdü ve Terapötik Bir Aday Tespit Etti

UC San Diego’nun Cell dergisinde yayımlanan çalışması, PHGDH geninin Alzheimer hastalığının bir nedeni olduğunu ortaya koydu. Yapay zeka, bu genin daha önce bilinmeyen bir ikinci işlevini keşfetti: Beyin hücrelerinde genlerin açılıp kapanmasını bozan bir yolak tetikliyor. Araştırmacılar, NCT-503 adlı küçük bir molekülün bu yolu engelleyerek hastalığı hafiflettiğini gösterdi. Fare modellerinde bilişsel gerileme ve anksiyetede iyileşme sağlayan bu molekül, oral tedavi potansiyeliyle umut vadediyor.

Alzheimer’ın Yeni Bir Nedeni ve Tedavi Umudu

Alzheimer hastalığı, 65 yaş ve üzeri her dokuz kişiden birini etkileyen, demansın en yaygın nedeni. Bazı gen mutasyonlarının Alzheimer’a yol açtığı bilinse de, hastaların büyük çoğunluğu spontan Alzheimer’a sahip ve bu durumun nedenleri belirsiz. University of California San Diego’dan araştırmacılar, yapay zeka (AI) kullanarak, daha önce bir biyobelirteç olarak bilinen phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) geninin, aslında hastalığın bir nedeni olduğunu keşfetti. PHGDH’nin bilinmeyen bir ikinci işlevi, beyin hücrelerinde genlerin açılıp kapanmasını bozan bir yolak tetikliyor. Ekip, bu yolu engelleyen NCT-503 adlı bir küçük molekülü tanımladı ve fare modellerinde Alzheimer ilerlemesini hafiflettiğini gösterdi. Bulgular, 23 Nisan 2025’te Cell dergisinde yayımlandı.

UC San Diego Jacobs Mühendislik Okulu Shu Chien-Gene Lay Biyomühendislik Bölümü’nden Prof. Sheng Zhong, “Alzheimer hastalığı için tedavi seçenekleri çok sınırlı ve mevcut tedavilere yanıtlar şu anda etkileyici değil. Bu nedenle, nedenleri keşfetmek tıbbi bakımı iyileştirebilir,” diyor.

PHGDH’nin İkinci Rolü

Araştırmacılar, daha önceki çalışmalarında PHGDH’yi Alzheimer’ın erken teşhisi için bir kan biyobelirteci olarak tanımlamıştı. PHGDH geninin ifade seviyelerinin (üretilen protein ve RNA miktarı), hastalığın ilerlemesiyle doğrudan ilişkili olduğu, yani daha yüksek seviyelerin daha ileri hastalıkla bağlantılı olduğu bulunmuştu. Bu korelasyon, farklı tıbbi merkezlerden çoklu kohortlarda doğrulandı.

Bu ilişkiyi derinlemesine inceleyen ekip, fareler ve insan beyin organoidleri kullanarak PHGDH ifade seviyelerini değiştirdi. Düşük seviyeler hastalığın ilerlemesini azaltırken, yüksek seviyeler hastalığı hızlandırdı. Böylece, PHGDH’nin spontan Alzheimer’ın bir nedeni olduğu kanıtlandı.

AI kullanımı, PHGDH’nin daha önce bilinmeyen bir rolünü ortaya çıkardı: Gen, beyin hücrelerinde genlerin açılıp kapanmasını düzenleyen bir yolak tetikliyor. Bu süreçteki bir bozulma, Alzheimer gibi sorunlara yol açabiliyor. PHGDH, normalde serin amino asidi ve nörotransmitter üretiminde kritik bir enzim üretir. Araştırmacılar başlangıçta, bu metabolik işlevin Alzheimer ile bağlantılı olduğunu düşündü, ancak deneyler bu hipotezi desteklemedi.

Zhong, “Çalışmamız bir duvara çarpmıştı ve hangi mekanizmanın işlediğine dair hiçbir fikrimiz yoktu,” diyor. Ancak, başka bir Alzheimer projesi, beyindeki gen düzenleme dengesizliğini ortaya çıkardı ve bu, PHGDH’nin bilinmeyen bir düzenleyici rolü olabileceği fikrini doğurdu.

AI ile Keşif

AI, PHGDH proteininin üç boyutlu yapısını görselleştirerek, proteinin DNA bağlayıcı bir alt yapı içerdiğini ortaya koydu. Bu alt yapı, bilinen transkripsiyon faktörleriyle yalnızca yapısal olarak benzerdi, protein dizisinde değil. Zhong, “Bu keşfi yapmak için modern AI’nın üç boyutlu yapıyı çok hassas bir şekilde formüle etmesi gerekti,” diyor.

Ekip, bu alt yapının, PHGDH’nin iki kritik hedef geni aktive ettiğini gösterdi. Bu aktivasyon, gen düzenleme dengesini bozarak Alzheimer’ın erken evrelerine yol açıyor. Alzheimer hastalarının beyinlerinde, kontrol gruplarına kıyasla PHGDH geninin daha fazla protein ürettiği ve bu artışın dengeyi bozduğu doğrulandı. Herkes PHGDH genine sahip olsa da, hastalığın ortaya çıkışı, genin ifade seviyesine (ne kadar protein üretildiğine) bağlı.

Yeni Tedavi Adayı: NCT-503

PHGDH’nin bu yolunu hedeflemek, Alzheimer’ın önlenmesinde bir fırsat sunuyor. Mevcut tedaviler genellikle beyindeki beta-amiloid plaklarının birikimini hedefler, ancak bazı çalışmalar, bu plakların biriktiği aşamada tedavinin çok geç olabileceğini öne sürüyor. PHGDH’nin tetiklediği yolak, amiloid plak oluşumundan önce devreye giriyor ve bu nedenle erken müdahale için ideal bir hedef.

Araştırmacılar, PHGDH inhibitörleri arasında NCT-503 adlı küçük bir molekülü seçti. NCT-503, PHGDH’nin serin üretimini engellemede çok etkili değil (ki bu istenmeyen bir etki olurdu) ve kan-beyin bariyerini geçebiliyor. AI ile yapılan üç boyutlu modelleme, NCT-503’ün PHGDH’nin DNA bağlayıcı alt yapısına bağlandığını gösterdi. Testler, NCT-503’ün PHGDH’nin düzenleyici rolünü inhibe ettiğini doğruladı.

İki fare modelinde NCT-503 test edildiğinde, Alzheimer ilerlemesi önemli ölçüde hafifledi. Tedavi edilen fareler, bellek ve anksiyete testlerinde belirgin iyileşme gösterdi. Bu testler, Alzheimer hastalarının yaşadığı bilişsel gerileme ve artan anksiyeteyi yansıttığı için seçildi.

Çalışmanın Sınırlamaları ve Gelecek Adımlar

Araştırmacılar, spontan Alzheimer için mükemmel bir hayvan modelinin olmadığını belirtiyor. NCT-503, yalnızca bilinen hastalık yapıcı gen mutasyonlarına sahip fare modellerinde test edilebildi. Yine de sonuçlar umut verici. Zhong, “Şimdi, klinik testlere ilerletilebilecek, etkinliği kanıtlanmış bir terapötik adayımız var. Yeni küçük molekül sınıfları, gelecekteki terapötiklerin geliştirilmesi için kullanılabilir,” diyor.

NCT-503 gibi küçük moleküllerin oral yolla uygulanabilmesi, mevcut infüzyon gerektiren tedavilere kıyasla bir avantaj. Bir sonraki adım, bileşiği optimize etmek ve FDA’nın IND-uyumluluk çalışmaları için hazırlamak olacak.

Yayın Tarihi ve Kaynak: Çalışma, 23 Nisan 2025 tarihinde Cell dergisinde yayınlandı.
Referans: Junchen Chen ve diğerleri, “Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease,” Cell, 2025; DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045.