Kritik Bir Enzim, Tehlikeli Genleri Nasıl Kontrol Altında Tutuyor?

OGT ile Tanışın: Genomun Karanlık Tarafındaki Koruyucu Enziminiz

“Genomun karanlık tarafı” diye fantastik bir terim duymuş olabilirsiniz. Heterokromatin olarak bilinen ve genetik materyalinizin yaklaşık yarısını oluşturan bu az çalışılmış DNA kısmı, bilim insanlarının hücrelerinizdeki rolünü çözmeye başladığı bir alan.

50 yıldan fazla süredir, bilim insanları bu “karanlık DNA”da bulunan genetik materyalin sırlarını çözmeye çalışıyor. Ancak giderek artan kanıtlar, heterokromatin’in düzgün işleyişinin hücreleri sağlıklı bir durumda tutmak için kritik olduğunu gösteriyor. Heterokromatin, transpoze edilebilir elementler (TE’ler) olarak bilinen on binlerce tehlikeli DNA birimini içerir. Normal hücrelerde TE’ler heterokromatin içinde sessizce “gömülü” kalır – ancak birçok patolojik durumda “uyanabilir” ve hatta bazen düzenli genetik kodumuza “zıplayabilir.”

Eğer bu değişiklik bir hücreye fayda sağlarsa? Ne harika! Evrimsel tarih boyunca TE’ler yeni amaçlar için kullanılmıştır – örneğin bağışıklık hücrelerindeki RAG genleri ve plasenta gelişimini ve memeli evrimini yönlendiren genler TE’lerden türemiştir.

Ancak TE’ler sağlığımıza da zarar verebilir. Son birkaç yılda bilim insanları, heterokromatin zayıflamasını yaşlanma, kanser öncesi durumlar, kanser ve otoimmün hastalıklarla ilişkilendirdi.

La Jolla Bağışıklık Enstitüsü (LJI) Profesörü Anjana Rao, PhD, yeni bir Nature Structural & Molecular Biology çalışmasının baş yazarı olarak, “Heterokromatin’i transpoze edilebilir elementler için bir hapishane gibi düşünebilirsiniz,” diyor ve ekliyor: “Heterokromatin normal baskılayıcı işlevini kaybettiğinde, TE’ler kaçar ve paralel olarak hücrelerin sağlığı bozulur.” Çalışma, Queensland Üniversitesi’nden Profesör Geoffrey J. Faulkner, PhD, biomodal’dan (eski adıyla Cambridge EpiGenetix) Robert Crawford, PhD ve LJI Yardımcı Profesörü Samuel Myers, PhD ile iş birliği içinde gerçekleştirildi. Araştırma, 28 Mart 2025 tarihinde yayımlandı.

TE’leri Kontrol Altında Tutmanın Yolu

Yeni çalışma, hücrelerin TE’lerin kontrolden çıkmasını önlemek için olağanüstü bir yol kullandığını ortaya koyuyor. Araştırmacılar, hücrelerin TE aktivitesini baskılamak ve kendilerini sağlıklı tutmak için bütün bir protein ağından faydalandığını buldu.

Pew Latin Amerika Doktora Sonrası Araştırmacısı ve eski LJI Eğitmeni, çalışmanın ortak ilk yazarlarından Hugo Sepulveda, PhD, “Yeniden aktive된 transpoze edilebilir elementler çok fazla genomik istikrarsızlık yaratabilir,” diyor. LJI Eğitmeni ve diğer ortak ilk yazar Xiang Li, PhD ile birlikte Sepulveda, “Bu elementlerin sadece artan ekspresyonu bile yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyebilir, ki bunu yeni makalemizde gösteriyoruz. Transpoze edilebilir elementlerin bol ekspresyonu, hücresel yaşlanma, insan yaşlanması, otoimmün bozukluklar ve birçok kanser türü dahil pek çok hastalığın bir işaretidir,” diye ekliyor.

Peki, hücreler TE’leri nasıl kontrol altında tutuyor?

OGT: Genomun Koruyucusu

O-GlcNAc transferaz (OGT) ile tanışın; birçok temel hücresel fonksiyonun kalbinde yer alan bir enzim. Yeni çalışmaya göre OGT, TE’leri baskılamada ve gen ekspresyonunu sorunsuz bir şekilde sürdürmede baş koreograf.

Araştırmacılar, bu proje için Rao Laboratuvarı’nda 2009’da keşfedilen TET enzimleri ile OGT’nin etkileşimine odaklandı. TET proteinleri, DNA’mızın hücrelerimizde doğru şekilde modifiye edilmesini ve hücrelerimizin doğru transkripsiyon programlarını aktive etmesini sağlayan karmaşık makinenin bir parçasıdır.

TET proteinleri, DNA modifikasyonlarının kritik döngüsünde rol oynar; burada DNA’ya bağlanan moleküler işaretlerin kaldırılmasına yol açan bir süreçte (DNA demethylation) yer alırlar. En yaygın DNA işaretleri, 5mC (genlerin “kapalı” olduğu durumla ilişkili) ve 5hmC (TET proteinleri aracılığıyla gen ekspresyonunun “açık” olduğu durumla ilişkili) olarak adlandırılır.

Bu “açık/kapalı” epigenetik sistem, hücrelerimize çevresel değişikliklere ve sağlık tehditlerine yanıt verme esnekliği sağlar. DNA demethylation, bağışıklık hücrelerimizin bir tehdit algıladığında harekete geçmesine yardımcı olur.

DNA demethylation normaldir, ancak hücrelerin dengeye de ihtiyacı vardır. TET proteinleri aynı anda her geni aktive edemez. Normal hücrelerde, TET protein aktivitesi, o belirli hücre tipinde eksprese edilmesi gereken genlerle sınırlıdır.

OGT’nin Koruyucu Rolü

Yeni çalışmada bilim insanları, Oxford Nanopore sekanslama teknolojisi ve diğer son teknoloji sekanslama tekniklerini kullanarak OGT’nin devreye girdiği yeri keşfetti. Kullandıkları özellikle önemli ve yeni bir teknik, biomodal tarafından geliştirilen duet evoC. Bu çoklu omik çözüm, 6 bazlı genomu mümkün kılarak, genomdaki aynı sitelerde 5mC ve 5hmC’nin eşzamanlı olarak değiştiğini belirlemede kritik rol oynadı.

Araştırmacılar, OGT’nin hücreleri TET aktivitesini kısıtlayarak koruduğunu buldu. Bu, TE ekspresyonunu kontrol etmek için son derece önemli; çünkü heterokromatin’de susturucu modifikasyon 5mC’nin aktive edici modifikasyon 5hmC’ye dönüşmesini önlüyor.

OGT liderlik etmediğinde, TET proteinleri yanlış yerlerde DNA demethylation’ı artırır, genetik materyalimizde normalde “gömülü” olan sağlam TE’ler de dahil olmak üzere çok fazla geni aynı anda açar.

Kanser ve Otoimmün Hastalıklar İçin Sonraki Adımlar

Bu bulgu, TET fonksiyonları değiştiğinde genomumuzun kodlamayan bölgelerinin nasıl aktif hale gelebileceğini gösteriyor. OGT-TET ortaklığına dair yeni anlayış, bu proteinlerin, aracılık ettikleri işaretlerin ve TE ekspresyonunun hücrelerimizi büyük ölçüde etkileyebileceğini ortaya koyuyor.

Sepulveda, “Bu elementleri tamamen ‘sessiz’ ve dolayısıyla tamamen etkisiz olarak düşünürüz, ancak gerçek şu ki hücreler, TE’leri sessiz tutmak için büyük ve sürekli bir yatırım yapmak zorundadır,” diyor.

Bu yeni araştırma, gelecekteki ilaç geliştirme için de önemli olabilir. Bilim insanları kanserle ilişkili çok sayıda gen tanımladı, ancak bunların ekspresyonunu kontrol etmek hâlâ bir zorluk. Yeni bulgular, kanser hücrelerinde TE aktivitesini kısıtlayarak kanser büyümesini durdurmak için ilginç yeni yollar olabileceğini öne sürüyor.

Sepulveda, “Bu aktiviteyi kontrol etmek istiyoruz ve artık OGT ve TET’ler aracılığıyla bir seçeneğimiz olabilir,” diyor.

Rao, OGT’nin DNA modifikasyonlarını ve TE ekspresyonunu nasıl kontrol ettiğini ve bu mekanizmanın düzensizliğinin otoimmün bozukluklar, kanserler ve diğer hastalıklara nasıl katkıda bulunduğunu araştırmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu vurguluyor.

Finansman ve Destek

Bu çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri (hibe R35 CA210043, NIGMS R35GM147554), NHMRC Araştırmacı Hibesi (GNT1173711), Mater Vakfı, Pew Charitable Trusts’tan Pew Latin Amerika Araştırmacı Programı, Kaliforniya Rejeneratif Tıp Enstitüsü’nden bir burs ve UCSD Hücresel ve Moleküler Farmakoloji Lisansüstü Eğitim Programı (kurumsal eğitim hibesi NIH NIGMS T32 GM007752 aracılığıyla) tarafından desteklendi.

Bilimsel Referans

Hugo Sepulveda, Xiang Li, Leo J. Arteaga-Vazquez, Isaac F. López-Moyado, Melina Brunelli, Lot Hernández-Espinosa, Xiaojing Yue, J. Carlos Angel, Caitlin Brown, Zhen Dong, Natasha Jansz, Fabio Puddu, Aurélie Modat, Jamie Scotcher, Páidí Creed, Patrick H. Kennedy, Cindy Manriquez-Rodriguez, Samuel A. Myers, Robert Crawford, Geoffrey J. Faulkner, Anjana Rao. OGT prevents DNA demethylation and suppresses the expression of transposable elements in heterochromatin by restraining TET activity genome-wide. Nature Structural & Molecular Biology, 2025; DOI: 10.1038/s41594-025-01505-9