Zor Tedavi Edilen Alerjiler İçin Yeni Biyoaktif Bileşik

Zor Tedavi Edilen Alerjiler İçin Yeni Biyoaktif Bileşik: Bonn Üniversitesi Liderliğinde Umut Verici Reseptör Bloker Keşfi

Bonn Üniversitesi liderliğindeki bir çalışma, irritabl bağırsak sendromu, kronik kaşıntı, astım ve migren gibi aşırı bağışıklık tepkisiyle tetiklenen durumlar için umut verici bir biyoaktif bileşik keşfetti. MRGPRX2 reseptörünü bloke eden bu bileşik, farelerde hayatı tehdit eden alerjik reaksiyonları tamamen ortadan kaldırdı ve insan mast hücrelerinde de etkili oldu. Signal Transduction and Targeted Therapy’de yayımlanan bulgular, bu bileşiğin anafilaktik şok gibi ciddi alerjileri önlemede potansiyel bir ilaç adayı olduğunu gösteriyor.

Alerjilerde Yeni Bir Umut

İrritabl bağırsak sendromu, kronik kaşıntı, astım ve migren, aşırı bağışıklık tepkisiyle tetiklenen ve tedavisi zor olan rahatsızlıklardır. Bu durumlar, ciddi vakalarda hayati tehlike oluşturabilir. Bonn Üniversitesi liderliğindeki bir araştırma ekibi, bu hastalıkların semptomlarını azaltabilecek ve ölüm riskini düşürebilecek yeni bir biyoaktif bileşik keşfetti. Bileşik, belirli savunma hücrelerindeki bir reseptörü bloke ederek bağışıklık sisteminin kontrolden çıkmasını önlüyor. Çalışma bulguları, 24 Nisan 2025’te Signal Transduction and Targeted Therapy dergisinde yayımlandı.

Mast Hücreleri ve Alerjik Reaksiyonlar

Sivrisinek ısırığı sonrası oluşan kaşıntı, mast hücreleri adı verilen ve deri ile mukozalarda bulunan bağışıklık hücrelerinin iltihap mesajcılarıyla dolu olmasından kaynaklanır. Normalde, bir kişi ısırıldığında, antikorlar sivrisinek tükürüğündeki maddelere bağlanır ve bu kompleks mast hücrelerini aktive ederek kızarıklık, şişlik ve kaşıntıya neden olan maddelerin salınımına yol açar. Ancak mast hücreleri, antikor olmadan da doğrudan bir maddeyle temas yoluyla aktive olabilir. Bonn Üniversitesi Farmasötik ve Tıbbi Kimya Bölüm Başkanı Prof. Christa Müller, “Bu, özel bir alerjik reaksiyon türünü tetikler ve bu reaksiyonlar günümüzde hâlâ tedavi edilmesi zor,” diyor.

Yaklaşık 15 yıl önce, bu aktivasyon mekanizması bilinmiyordu. Prof. Müller ve ekibi, mast hücrelerinin zarında bulunan ve o dönemde az bilinen bir reseptörü fark etti. Çeşitli moleküler sinyaller bu reseptöre bağlandığında, iltihap mesajcı maddeler salınıyor.

MRGPRX2 Reseptörü ve Bloke Edici Bileşik

MRGPRX2 adı verilen bu reseptör, aktive edildiğinde ciddi yerel iltihaplanmaya neden olan bir anahtar gibi çalışır. Prof. Müller, “Bu reaksiyonu önlemek için anahtarın bir şekilde bloke edilmesi gerekiyordu. Soru şuydu: Nasıl?” diyor. Ekip, yaklaşık 40.000 bileşik içeren bir koleksiyona sahip ve bazıları daha önce ilgili reseptörlere bağlandığı görülen maddeleri içeriyor. Çalışmanın ilk yazarı ve Prof. Müller’in doktora öğrencisi Ghazl Al Hamwi, “MRGPRX2 aktive olduğunda ışık yayan hücreler kullandık. Böylece maddelerin reseptör aktivasyonunu etkili bir şekilde bloke edip etmediğini, ışık sinyalini kapatarak test edebildik,” diye açıklıyor.

Araştırmacılar, reseptöre bağlanarak onu bloke eden bir aktif molekül keşfetti. Daha sonra bu maddeyi kimyasal olarak modifiye ederek, son derece düşük konsantrasyonlarda bile etkili bir türev geliştirdi. Al Hamwi, “Polonya’daki meslektaşlarımızla iş birliği yaparak, bu yöntemin farelerde hayatı tehdit eden alerjik reaksiyonları tamamen ortadan kaldırdığını gösterdik,” diyor. Berlin’deki Charité Hastanesi’nde araştırmacılar, karmaşık bir süreçle insan mast hücrelerini izole etti ve bu molekülün insan hücrelerinde doğal olarak ifade edilen MRGPRX2 reseptörüne bağlanarak iltihap mesajcı maddelerin salınımını önlediğini doğruladı.

İlaç Olarak Optimizasyon

Ekip, bileşiği daha da optimize ederek etkinliğini artırdı ve vücutta hızla parçalanmasını önleyerek ilaç olarak uygunluğunu iyileştirdi. Molekülün yalnızca MRGPRX2 reseptörünü bloke ettiği, böylece istenmeyen yan etkilerin riskini azalttığı gösterildi. Prof. Müller, “Bu nedenle bu maddeyi son derece umut verici görüyoruz,” diyerek, kendisinin Bonn Üniversitesi Disiplinlerarası Araştırma Alanları (TRA) Yaşam ve Sağlık ile Madde üyesi olduğunu da ekliyor.

Bileşiğin ilaç olarak onaylanıp onaylanamayacağının belirlenmesi için daha fazla hayvan ve insan denemesi gerekiyor. Eğer onaylanırsa, gastrointestinal sistem, akciğerler veya sinir sistemi iltihaplı hastalıkları olan hastalar, şiddetli kronik kaşıntı ve diğer iltihaplı deri hastalıklarından muzdarip olanlar büyük ölçüde fayda sağlayabilir. Bu hastalıkların çoğu çok ağrılı olmasının yanı sıra yaşam beklentisini de kısaltıyor. Ayrıca, MRGPRX2 reseptörünü bloke etmek, bazı ilaçların uygulanmasından sonra ortaya çıkabilen anafilaktik şok gibi potansiyel olarak ölümcül alerjik reaksiyonları önleyebilir.

Çalışmaya Katkı Sağlayan Kurumlar

Çalışmaya Bonn Üniversitesi’nin yanı sıra KU Leuven (Belçika), Pennsylvania Üniversitesi (ABD), Charité Berlin, Ruhr Üniversitesi Bochum, Jagiellonian Üniversitesi Krakow (Polonya) ve Erlangen Üniversitesi Hastanesi katıldı.

Yayın Tarihi ve Kaynak: Çalışma, 24 Nisan 2025 tarihinde Signal Transduction and Targeted Therapy dergisinde yayımlandı.
Referans: Ghazl Al Hamwi ve diğerleri, “Subnanomolar MAS-related G protein-coupled receptor-X2/B2 antagonists with efficacy in human mast cells and disease models,” Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025; 10 (1) DOI: 10.1038/s41392-025-02209-8