Amiloid Karşıtı İlaç Alzheimer Demansını Önleyebilir

Amiloid Karşıtı İlaç, Alzheimer Demansını Önlemede İşaretler Gösteriyor

Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nin liderliğinde yürütülen bir çalışma, deneysel bir amiloid karşıtı ilacın, genetik mutasyonlar nedeniyle erken yaşta Alzheimer geliştirme riski taşıyan bireylerde demans riskini azalttığını gösteriyor. Sekiz yıl tedavi görenlerde semptom riski %50 oranında düştü. Bulgular, beyindeki amiloid plaklarının erken temizlenmesinin Alzheimer demansını geciktirebileceğini ilk kez klinik olarak kanıtlıyor ve yeni önleme stratejileri için umut vadediyor.

Alzheimer Önlemede Çığır Açan Bulgular

Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde bulunan Knight Ailesi Kalıtsal Alzheimer Ağı-Deneme Birimi (DIAN-TU) liderliğinde yürütülen bir çalışma, deneysel bir amiloid karşıtı ilacın, 30’lu, 40’lı veya 50’li yaşlarda Alzheimer geliştirme riski taşıyan bireylerde demans riskini azalttığını ortaya koydu. The Lancet Neurology’de yayımlanan bu çalışma, beyindeki amiloid plaklarının semptomlardan yıllar önce temizlenmesinin Alzheimer demansını geciktirebileceğini klinik bir denemede ilk kez gösteriyor.

Çalışma, beyinde amiloid üretimini artıran nadir genetik mutasyonlara sahip 73 bireyi kapsadı. Bu mutasyonlar, bireylerin orta yaşta Alzheimer geliştirmesini neredeyse kesinleştiriyor. Çalışmanın başında bilişsel sorunları olmayan ve ortalama sekiz yıl boyunca ilaç tedavisi alan 22 katılımcı alt grubunda, tedavi semptom geliştirme riskini yaklaşık %100’den %50’ye düşürdü. Bu sonuç, birincil veri analizi ve çoklu duyarlılık analizleriyle desteklendi.

Baş yazar Prof. Dr. Randall J. Bateman, “Bu çalışmadaki herkes Alzheimer geliştirmeye mahkumdu ve bazıları henüz semptom göstermiyor. Semptomsuz kalma sürelerinin ne kadar olacağı – birkaç yıl mı, on yıllar mı – bilinmiyor. Ancak, bilişsel olarak normal kalmaları için en iyi şansı sunmak amacıyla başka bir amiloid karşıtı antikorla tedaviye devam ediyoruz. Alzheimer semptomlarının başlangıcını geciktirmenin mümkün olduğunu ve insanlara daha fazla sağlıklı yıl kazandırabileceğini biliyoruz,” diyor.

Amiloid Hipotezi ve Çalışmanın Önemi

Bulgular, Alzheimer hastalığının amiloid hipotezini destekliyor. Bu hipoteze göre, demansa giden yolun ilk adımı beyinde amiloid plaklarının birikmesidir ve bu plakların oluşumunu engellemek veya temizlemek semptomların ortaya çıkmasını durdurabilir. Çalışma, Roche ve Genentech tarafından geliştirilen gantenerumab adlı deneysel ilacın etkilerini değerlendirdi.

Knight Ailesi DIAN-TU-001 denemesi, 2012’de Alzheimer’ı önleyici tedaviler olarak amiloid karşıtı ilaçları test etmek için başlatılan dünyanın ilk Alzheimer önleme denemesiydi. Alzheimer Derneği, GHR Vakfı ve Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) tarafından finanse edilen deneme, bilişsel gerilemesi olmayan veya çok hafif olan ve aile öykülerine göre Alzheimer başlangıcından 15 yıl önce ile 10 yıl sonrasına kadar olan bireyleri kapsadı.

Deneme Süreci ve Sonuçlar

2020’de deneme sona erdiğinde, Bateman ve ekibi, gantenerumab’ın beyindeki amiloid seviyelerini düşürdüğünü ve bazı Alzheimer protein ölçümlerini iyileştirdiğini bildirdi. Ancak, semptomsuz grupta – ilaç veya plasebo alanlarda – bilişsel fayda henüz gözlenmedi, çünkü bu grupta bilişsel gerileme başlamamıştı. Bu karışık sonuçlar, araştırmacıları daha yüksek dozlar veya daha uzun tedavi sürelerinin bilişsel gerilemeyi önleyip önleyemeyeceğini görmek için bir açık etiket uzatma çalışması başlatmaya yöneltti.

Uzatma çalışmasına, yüksek riskli Alzheimer genetik mutasyonu taşıyan tüm DIAN-TU katılımcıları dahil edilebildi. Uzatmada tüm katılımcılar gantenerumab aldı, bu nedenle dahili bir kontrol grubu yoktu. Bunun yerine, araştırmacılar, uzatma katılımcılarını, ilaç tedavisi almayan DIAN Gözlemsel Çalışması katılımcıları ve uzatmaya devam etmeyen plasebo alan DIAN-TU katılımcılarıyla karşılaştırdı.

Üç yıl planlanan uzatma, Roche/Genentech’in Kasım 2022’de gantenerumab’ın geliştirilmesini durdurma kararıyla 2023 ortasında sona erdi. Katılımcılar, uzatma sırasında ortalama 2,6 yıl tedavi gördü. Veri analizi, amiloid plaklarının semptomlardan yıllar önce temizlenmesinin semptom başlangıcını ve demans ilerlemesini geciktirdiğini, ancak bunun yalnızca en uzun süre tedavi alan ve semptomsuz başlayan alt grupta istatistiksel olarak anlamlı olduğunu gösterdi.

En uzun süre (ortalama sekiz yıl) tedavi alan grupta etki güçlüydü: Tedavi, semptom geliştirme riskini yarıya indirdi. Bu %50’lik etki büyüklüğü, sadece semptom geliştiren kişi sayısını değil, her katılımcının semptomlarının beklenen başlangıç yaşına göre ne zaman ortaya çıktığını dikkate alan bir hesaplama sonucu elde edildi. Katılımcıların bazıları beklenen başlangıç yaşını geçti ve hala semptomsuz; bu, etki büyüklüğünü artırabilir. Ancak, şu anda sağlıklı olan bazıları ileride semptom geliştirebilir, bu da etkiyi azaltabilir.

Yan Etkiler ve Güvenlik

Gantenerumab ve diğer amiloid karşıtı ilaçlar, amiloidle ilişkili görüntüleme anormallikleri (ARIA) adı verilen bir yan etkiyle bağlantılıdır. Bu anormallikler, beyin taramalarında küçük kanama noktaları veya yerel beyin şişmesi olarak görünür. Çoğu ARIA vakası semptomsuzdur ve kendiliğinden düzelir, ancak nadiren ciddi olabilir ve ölümle sonuçlanabilir. Bu çalışmada, ARIA oranları orijinal denemeye kıyasla üçte bir daha yüksekti (%30’a karşı %19), bu da uzatmada kullanılan daha yüksek dozlara bağlandı. İki katılımcı, ciddi ARIA nedeniyle ilaçtan çıkarıldı ve sonrasında iyileşti. Hayati tehlike arz eden advers olay veya ölüm bildirilmedi. Genel olarak, gantenerumab’ın güvenlik profili, orijinal deneme ve diğer klinik çalışmalarla uyumluydu.

Gelecek Araştırmalar ve Geniş Uygulamalar

Amiloid temizliğinin demansı ne kadar geciktirebileceği sorusunu yanıtlamak için Knight Ailesi DIAN-TU, Alzheimer Derneği’nin başlangıç finansmanıyla Amiloid Temizleme Denemesi’ni başlattı. Gantenerumab’ın geliştirilmesi durdurulduğundan, uzatma çalışmasındaki çoğu katılımcı, 2023’te FDA tarafından Alzheimer semptomları olanlarda bilişsel gerilemeyi yavaşlatmak için onaylanan lecanemab adlı amiloid karşıtı ilacı almaya başladı. Bu aşamanın verileri henüz analiz edilmedi. Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi, denemeyi tamamlamak için NIH’ye bir hibe başvurusu yaptı ve bu başvuru değerlendirme aşamasında.

Çalışma, erken başlangıçlı genetik Alzheimer formlarıyla sınırlı olsa da, Bateman ve ekibi, sonuçların tüm Alzheimer türleri için önleme ve tedavi çabalarını bilgilendireceğini düşünüyor. Erken ve geç başlangıçlı Alzheimer, semptomlardan yirmi yıl önce beyinde amiloid birikimiyle başlar. Erken başlangıçlı Alzheimer denemelerindeki tüm sonuçlar, geç başlangıçlı Alzheimer denemelerinde de tekrarlanmıştır.

Bateman, “Eğer geç başlangıçlı Alzheimer önleme denemeleri DIAN-TU denemelerine benzer sonuçlar verirse, yakında genel nüfus için Alzheimer önleme yöntemleri mevcut olabilir. Bu, Alzheimer riski taşıyanlar için önleme sağlayan ilk klinik kanıt olabilir. Yakın bir gelecekte, milyonlarca insanın Alzheimer başlangıcını geciktirebiliriz,” diyor.

Alzheimer Derneği Baş Bilim Sorumlusu Dr. Maria C. Carrillo, “Bu heyecan verici ön bulgular, beta amiloidin azaltılmasının Alzheimer’ın önlenmesindeki potansiyel rolüne işaret ediyor. Alzheimer Derneği, bu önemli bilimsel soruların araştırılmasını sağlamak için önemli bir yatırım yaptı. Bu tür keşifler, Alzheimer ve tüm demans hastalıkları için araştırmaların devam etmesi, genişlemesi ve hızlanması gerektiğini açıkça gösteriyor,” diyor.

Knight Ailesi DIAN-TU, Eli Lilly and Co.’nun remternetug adlı deneysel amiloid temizleyici ilacını Birincil Önleme Denemesi’nde değerlendiriyor. Bu deneme, Alzheimer mutasyonları taşıyan aile üyelerini içeriyor ancak katılımcılar çok daha genç (18 yaşından itibaren) ve demans semptomlarının beklenen başlangıcından 25 yıl öncesine kadar olan bireyleri kapsıyor. Amaç, Alzheimer’a yol açan erken moleküler değişiklikleri durdurmanın hastalığı tamamen önleyip önleyemeyeceğini belirlemek.

Yayın Tarihi ve Kaynak: Çalışma, 19 Mart 2025 tarihinde The Lancet Neurology dergisinde yayınlandı.
Referans: Randall J Bateman ve diğerleri, “Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer’s disease: an open-label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU trial,” The Lancet Neurology, 2025; 24 (4): 316 DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00024-9.