Cilt Kanserinde Anahtar Bir Mekanizma Keşfedildi

Tarih: 22 Kasım 2024
Kaynak: Ludwig-Maximilians-Universität München
Özet: Araştırmacılar, bir anahtar protein ile bir endolizozomal iyon kanalı arasındaki etkileşimin cilt kanserinde tümör gelişimini nasıl teşvik ettiğini keşfetti.

Bilim İnsanları Cilt Kanserinin Gelişiminde Anahtar Bir Mekanizmayı Tespit Etti

LMU araştırmacıları, bir anahtar protein ile bir endolizozomal iyon kanalı arasındaki etkileşimin cilt kanserinde tümör gelişimini nasıl teşvik ettiğini ortaya koydu.

Melanositler olarak bilinen pigment üreten hücrelerden kaynaklanan melanom, cilt kanserinin en ölümcül türüdür.

Melanomun başlıca nedenlerinden biri, güneş ışığı veya diğer kaynaklardan gelen aşırı ultraviyole (UV) ışığa maruz kalmaktır; bu, tümör oluşumunu teşvik eden mutasyonları tetikleyebilir.

LMU farmakolog Profesör Christian Grimm (Walther Straub Farmakoloji ve Toksikoloji Enstitüsü) ve Dr. Karin Bartel (Kimya ve Eczacılık Fakültesi) liderliğindeki bir ekip, tümör oluşumunun moleküler mekanizmalarını araştırdı.

Araştırmacıların gösterdiği üzere, iki protein – iyon kanalı TPC2 ve enzim Rab7a – arasındaki etkileşim, melanomun büyümesini ve metastazını teşvik etmede belirleyici bir rol oynuyor.

Çalışmalar, iyon kanalı TPC2’deki belirli aktivite artırıcı mutasyonların açık ten, sarı saç ve albinizm ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Bu özellikler, insanları melanom riskine özellikle yatkın hale getirir çünkü ciltleri zararlı ultraviyole radyasyona karşı daha az koruma sağlar.

Buna karşılık, TPC2 kaybı melanom riskinin azalmasıyla ilişkilidir.

İyon kanalı, endolizozomlarda – taşıma ve yıkım süreçlerinde yer alan hücre organelleri – önemli proteinlerin parçalanmasını kontrol eder ve böylece tümör büyümesini düzenleyen sinyal yollarını etkiler.

Tümör ilerlemesini etkileyen moleküler yollar

TPC2 gibi, Rab7a proteini de endolizozomal sistem için önemli bir düzenleyicidir.

Daha önceki proteom analizleri, Rab7a’nın TPC2’nin potansiyel bir etkileşim ortağı olduğunu göstermişti.

Endolizozomal yama-klamp elektrofizyolojisi ve floresan mikroskobu ile lizozomal kalsiyum salınımının ölçümü gibi modern yöntemler kullanan araştırmacılar, Rab7a ile TPC2 arasında fonksiyonel düzeyde bir etkileşim olduğunu ve bu etkileşimin melanom hücrelerinin büyümesini ve invazivliğini teşvik ettiğini doğruladı.

Buna karşılık, Rab7a’nın farmakolojik inhibisyonu TPC2 aktivitesini azalttı ve dolayısıyla melanom büyümesini yavaşlattı.

“Sonuçlarımız, Rab7a’nın TPC2 aktivitesini artırarak tümör büyümesinin düzenlenmesinde kilit bir rol oynadığını gösteriyor,” diyor Grimm. “Özellikle, Rab7a tarafından TPC2’nin aktivasyonu, belirli bir proteinin seviyelerini azaltıyor. Bu protein, melanositlerde ve melanomlarda kilit bir düzenleyici olan bir transkripsiyon faktörünün stabilitesini artırıyor ve bunların çoğalmasını ve hayatta kalmasını teşvik ediyor.”

Araştırmacılara göre özellikle dikkat çekici bir bulgu, Rab7a ve TPC2 etkileşiminin etkilerinin in vivo olarak gösterilebilmesiydi. Rab7a veya TPC2 olmayan melanom hücreli fare modellerinde, tümör boyutu ve metastazın çok azaldığı gözlemlendi. “Rab7a ve TPC2 arasındaki etkileşim, melanom büyümesini ve metastazını teşvik eden spesifik sinyal yollarını hedef alan yeni terapötik stratejilere yol açabilir,” diye sonlandırıyor Grimm.

Dergi Referansı:
Carla Abrahamian, Rachel Tang, Rebecca Deutsch, Lina Ouologuem, Eva-Maria Weiden, Veronika Kudrina, Julia Blenninger, Julia Rilling, Colin Feldmann, Solveig Kuss, Youli Stepanov, Anna Scotto Rosato, Guadalupe T. Calvo, Maria S. Soengas, Doris Mayr, Thomas Fröhlich, Thomas Gudermann, Martin Biel, Christian Wahl-Schott, Cheng-Chang Chen, Karin Bartel, Christian Grimm. “Rab7a, GSK3β/β-Catenin/MITF ekseni modülasyonu yoluyla melanom ilerlemesini düzenleyen TPC2 aktivitesinin bir güçlendiricisidir.” Nature Communications, 2024; 15 (1) DOI: 10.1038/s41467-024-54324-9