Yaşla İlişkili Kan Mutasyonları Kanser Prognozunu Kötüleştiriyor

Francis Crick Enstitüsü liderliğindeki bir çalışma, yaşlanmayla bağlantılı klonal hematopoez (CHIP) mutasyonlarının kanserli tümörlerde bulunabileceğini ve daha kötü hasta sonuçlarıyla ilişkili olduğunu keşfetti. New England Journal of Medicine’de yayımlanan araştırma, özellikle TET2 mutasyonlarının tümör mikroçevresini yeniden şekillendirerek kanser ilerlemesini hızlandırdığını gösterdi. Bulgular, yaşa bağlı kanser riskini azaltmak için önleyici tedavilere yol açabilir.

Yaşlanmanın Kanser Üzerindeki Etkisi

The Francis Crick Enstitüsü, UCL, Gustave Roussy ve Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi (MSK)’den araştırmacılar, yaşlanmayla bağlantılı klonal hematopoez (CHIP) adı verilen bir durumun, kanserli tümörlerde bulunabileceğini ve bu durumun hasta sonuçlarını kötüleştirdiğini ortaya koydu. Çalışma, yaşa bağlı genetik değişikliklerin kanser ve kardiyovasküler hastalık gibi yaşlanma hastalıklarıyla biyolojik etkileşimini anlamanın, önleyici tedaviler geliştirmek için kritik olduğunu vurguluyor.

CHIP, kan kök hücrelerinin zamanla mutasyon biriktirmesiyle ortaya çıkan bir durumdur ve hem yaşlanma hem de çevresel faktörlerden etkilenir. CHIP’in kardiyovasküler hastalık gibi yaşa bağlı bozukluklarla ilişkisi bilinirken, katı tümörlerin evrimine etkisi yeterince araştırılmamıştı. New England Journal of Medicine’de 23 Nisan 2025’te yayımlanan çalışma, Cancer Research UK tarafından finanse edilen TRACERx ve PEACE çalışmaları kapsamında 400’den fazla akciğer kanseri hastası ve MSK’dan 49.000 farklı kanser hastası üzerinde bu bağlantıyı detaylı bir şekilde inceledi.

CHIP ve Kanser Prognozu

Araştırmacılar, kan örneklerini inceleyerek hangi hastaların CHIP mutasyonlarına sahip olduğunu belirledi. Klinik verilerle eşleştirildiğinde, bu mutasyonların, yaş veya kanser evresinden bağımsız olarak, hastaların daha kısa yaşam süresiyle ilişkili olduğu gözlendi. Daha ayrıntılı incelemelerde, CHIP’li hastaların %42’sinde bu mutasyonların akciğer tümörlerinde de bulunduğu saptandı; bu duruma tümör içine sızan klonal hematopoez (TI-CH) adı verildi. Ekip, kanser nüksü ve ölüm riskinin artmasının, yalnızca CHIP değil, özellikle TI-CH ile ilişkili olduğunu buldu.

Bu bulgu, kanserin yayılmasının (metastaz) ana ölüm nedeni olduğu PEACE çalışmasındaki otopsi örnekleriyle desteklendi. Metastatik tümörlerde sıklıkla TI-CH mutasyonları tespit edildi.

Mutasyonların Farklı Etkileri

TI-CH’nin kötü hasta sonuçlarıyla bağlantısını anlamak için araştırmacılar, akciğer tümörlerindeki hücre bileşimini inceledi. TI-CH’li hastalarda, bağışıklık hücrelerinden biri olan miyeloid hücrelerin genişlediği gözlendi. Bu hücreler, tümör mikroçevresinde önemli bir rol oynar ve kanseri tanıyan bazı bağışıklık hücrelerinin aksine, iltihabı düzenler ve tümör ilerlemesini destekleyebilir.

Araştırmacılar, kan hücresi üretimini düzenleyen önemli bir gen olan TET2’deki mutasyonların, binlerce bireyde tümöre sızma olasılığını artırdığını keşfetti. TI-CH’li iki hastanın tümörlerinden alınan yüzlerce tek hücrenin analizi, TET2 mutasyonlarının çoğunlukla miyeloid hücrelerde, diğer bağışıklık hücre türlerinde değil, bulunduğunu doğruladı.

Crick’te Dominique Bonnet liderliğindeki bir laboratuvarla iş birliği yapan ekip, TET2 mutasyonlarının etkisini deneysel olarak inceledi. TET2 mutant miyeloid hücrelerle mini akciğer tümörleri (organoidler) yetiştirerek, bu hücrelerin tümör mikroçevresini yeniden şekillendirdiğini ve tümör organoid büyümesini hızlandırdığını gösterdi.

Akciğer Kanserinin Ötesinde

Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi ile iş birliği yapan ekip, bulgularını 49.000’den fazla farklı kanser hastasından oluşan geniş bir veri setiyle doğruladı. Genel olarak, TI-CH varlığı, daha kısa sağkalım için bağımsız bir öngörücüydü. Ancak CHIP ve TI-CH’nin varlığı kanser türlerine göre değişiyordu. Bu mutasyonlar, akciğer kanseri, baş-boyun kanseri ve pankreas kanseri gibi tedavisi zor kanserlerde daha yaygındı.

Gelecek Adımlar

Çalışmanın sonraki hedefi, CHIP’in kanser sonuçlarına doğrudan katkıda bulunup bulunmadığını ve CHIP’in agresif kanserlerin gelişiminde işlevsel olarak nasıl yer aldığını detaylandırmak olacak. Crick Kanser Evrimi ve Genom Instabilitesi Laboratuvarı’nda Doktora Sonrası Araştırmacı Oriol Pich, “Sonuçlarımız, yaşa bağlı mutasyonlar taşıyan kan hücrelerinin tümörlere sızabileceğini ve kanser evrimini etkileyerek hastalar için daha kötü sonuçlara yol açabileceğini gösteriyor. Bu, kanserli hastalarda yaygın olan doğal bir yaşlanma fenomeni olan CHIP için önemli,” diyor.

Crick’in Klinik Müdür Yardımcısı ve Cancer Research UK Baş Klinisyeni ile TRACERx Baş Araştırmacısı Charlie Swanton, “İlk kez, yaşa bağlı CHIP ve kanser gibi iki farklı ‘klonal çoğalma’ türünün etkileşimini bu ölçekte görebildik. Bu, yaşlanmanın kanser riskini nasıl etkileyebileceğine dair içgörü sağlıyor. Kemik iliği hücrelerinde yaşlanma sürecinde evrilen en önemli mutasyonları ve bunların hastalıktaki etkilerini anlamaya başladıkça, bazı yaşa bağlı kanserlerin önlenmesi için müdahale fırsatlarını belirlemeyi umuyoruz,” diyor.

Çalışma, Cancer Research UK ve Ulusal Sağlık ve Bakım Araştırmaları UCLH Biyomedikal Araştırma Merkezi ile diğer fon sağlayıcılar tarafından desteklendi.

Yayın Tarihi ve Kaynak: Çalışma, 23 Nisan 2025 tarihinde New England Journal of Medicine’de yayımlandı.
Referans: Oriol Pich ve diğerleri, “Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis,” New England Journal of Medicine, 2025; 392 (16): 1594 DOI: 10.1056/NEJMoa2413361.