Metabolizmamızı Kandırmak İçin Yeni Bir Yol mu?

Kaynak: University of Southern Denmark
Özet: Araştırmacılar, karaciğerin şeker ve yağ tüketimini düzenleyen yeni bir yol keşfetti. Bu buluş, kilo verme ve diyabet ilaçlarının etkinliğini artırabilir.

Kilo vermek için kalori alımını azaltan pek çok kişi şu sinir bozucu gerçekle karşılaşır: Bir noktada vücut kilo vermeyi durdurur. Azalan kalori alımını fark eden beden, metabolizmasını yavaşlatarak tepki verir ve diyet öncesine göre daha az kalori yakar.

Bu durum, vücudun olası bir açlık tehdidi algılaması ve enerjiyi korumaya çalışırken temel işlevlerini sürdürmesiyle ortaya çıkar. Vücudun, kişinin kilo verme hedefini fark etmeyip kalorileri tutmaya çalışması bize son derece haksız görünebilir. Öte yandan bu mekanizmayı yıllardır biliyoruz.

Ancak University of Southern Denmark tarafından yapılan yeni bir çalışma, kalori alımı azalsa bile kalori yakımını sürdürmenin mümkün olabileceğini ortaya koydu.

Bu keşif, özellikle Wegovy ve Ozempic gibi kilo verme veya diyabet ilaçlarını kullanan hastalar için büyük önem taşıyor. Bu ilaçları kullananların çoğu, vücut ağırlıklarının yaklaşık %20-25’ini kaybettikten sonra kilo verme süreçlerinin durduğunu gözlemliyor.

Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Bölümü’nde baş araştırmacı ve doçent olan Kim Ravnskjaer’a göre bu duraklama, vücudun doğal tepkisinden kaynaklanıyor: “Başlangıçta her şey yolunda gidiyor, ancak insanlar hedefledikleri kilonun bir kısmını kaybettikten sonra ilerleme duruyor çünkü vücudun metabolizması buna uyum sağlıyor,” diyor.

Eğer bu metabolik uyum kontrol edilebilirse, kilo vermek isteyenler için devrim niteliğinde bir gelişme olabilir. Bu etkiyi tersine çevirecek bir ilaç, Wegovy gibi tedavilerin etkisini uzatarak genellikle bir noktada duran faydalarını artırabilir.

İşte tam da bu noktada, Kim Ravnskjaer ve ekibinin Cell Metabolism dergisinde yayımlanan yeni çalışması devreye giriyor.

“Eğer kilo verme tedavileriyle birlikte yağ veya şeker yakımını orijinal yüksek seviyesinde tutabilecek bir ilaç geliştirebilirsek, insanlar normalde karşılaştıkları duraklama noktasını aşarak kilo vermeye devam edebilir,” diye açıklıyor Ravnskjaer.

Ancak araştırmacı, bulguların şu anda fare modellerine dayandığını ve insan denemelerinin henüz uzak bir hedef olduğunu vurguluyor. Potansiyel tedaviler ise daha da uzun bir süreç gerektiriyor.

“Fare deneylerinden elde edilen bilgilerden bir ilacın piyasaya sürülmesine kadar uzun bir yol var, ama araştırmamızda açıkça bu potansiyel mevcut,” diyor Kim Ravnskjaer.

Beklenmedik Bir Keşif: Plvap Geni

Araştırmacılar, bu keşfi, farelerin karaciğerindeki belirli hücrelerde Plvap geninin işlevini araştırırken tesadüfen yaptı.

Önceki çalışmalar, bu gen olmadan doğan insanlarda lipid metabolizmasıyla ilgili sorunlar olduğunu göstermişti. Araştırma ekibi bu bağlantıyı incelemeye karar verdi.

Sonuçlar şaşırtıcıydı: Plvap geni, açlık sırasında vücudun metabolik geçişini şeker yakımından yağ yakımına yönlendiriyor. Araştırmacılar laboratuvar farelerinde bu geni kapattığında, karaciğer vücudun açlık durumunda olduğunu fark edemiyor ve şeker yakmaya devam ediyordu.

Başka bir deyişle, ekip karaciğer metabolizmasının düzenlendiği tamamen yeni bir yol buldu. Bu yol, tıbbi uygulamalar için umut vadediyor.

“Karaciğerin şeker ve yağ yakımını kontrol edebilirsek, kilo verme ve diyabet ilaçlarının etkinliğini de artırabiliriz,” diyor Kim Ravnskjaer.

Çalışmada Ortaya Çıkan Diğer Bulgular

Plvap geninin devre dışı bırakılmasının karaciğeri açlık olmadığını sanacak şekilde “kandırması”nın ötesinde, araştırmacılar çalışmada başka önemli gözlemler de yaptı:

• Açlık sırasındaki metabolik değişimlerin sinyali, karaciğerin en yaygın hücreleri olan ve metabolik süreçleri yürüten hepatositlerden değil, stellate hücrelerden geliyor. Bu, stellate hücrelerin karaciğer metabolizmasını diğer hücre türlerini yönlendirerek kontrol ettiğini ve daha önce bilinmeyen bir hücreler arası iletişim yolunu ortaya koyduğunu gösteriyor.
• Yağ, karaciğere gitmek yerine kaslara yönlendirilmesine rağmen farelerde herhangi bir olumsuz etki görülmedi. Tam tersine, insülin duyarlılığı arttı ve kan şekeri seviyeleri düştü.

Kim Ravnskjaer bu durumu özellikle heyecan verici buluyor:

“Tip 2 diyabet hastalarında yüksek kan şekerinin kronik komplikasyonlara yol açabileceği iyi bilinir. Plvap’ı anlamak, gelecekte diyabet hastalarının kan şekerini daha iyi düzenlemesine yardımcı olabilir.”

Bu keşif, yalnızca obezite tedavileri için değil, aynı zamanda metabolik hastalıklarda yağ ve şekerin nasıl işlendiğine dair anlayışımızı geliştirmek için de geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir. Uzun vadede, tip 2 diyabet ve steatotik karaciğer hastalığı gibi durumların tedavisinde yeni yollar açabilir.

Araştırma Nasıl Yapıldı?

Araştırma ekibi, memelilerde lipid metabolizmasında rol oynayan Plvap geninin fare karaciğerindeki stellate hücrelerde ifade edildiğini keşfetti. Bu şaşırtıcıydı çünkü stellate hücreler daha önce lipid metabolizmasıyla ilişkilendirilmemişti.

Bunu daha derinlemesine incelemek için araştırmacılar, stellate hücrelerde Plvap genini kapattı ve fareleri gözlemledi. İlk başta hayal kırıklığına uğradılar; fareler tamamen normal görünüyordu. Ancak fareler aç bırakıldığında her şey değişti.

Farelerin karaciğerleri yağ yakamıyor ve açlık sırasında tüm sağlıklı memelilerde olduğu gibi keton üretemiyordu. Bu süreci kontrol eden metabolik programlar basitçe devreye girmiyordu. Yağ, yağ dokusundan kana salınmasına rağmen karaciğer tarafından emilmedi. Bunun yerine, yağ asitleri iskelet kaslarına yönlendirildi.

İlginç bir şekilde, Plvap geni olmayan bir karaciğer, vücudun açlıkta olduğunu “fark etmiyor”. Sonuç olarak, şeker yakmaya devam ediyor ve bu süreç genel metabolizma için faydalı gibi görünüyor.

Kaynak: University of Southern Denmark tarafından sağlanan materyal bilgileridir. Orijinal metin Birgitte Svennevig tarafından yazılmıştır. Not: İçerik stil ve uzunluk açısından düzenlenmiş olabilir.

Dergi Referansı:
Daniel Hansen, Jasmin E.R. Jensen, Christian A.T. Andersen, Peter R. Jakobsgaard, Jesper Havelund, Line Lauritsen, Samuel Mandacaru, Majken Siersbaek, Oliver L. Shackleton, Hiroshi Inoue, Jonathan R. Brewer, Robert F. Schwabe, Blagoy Blagoev, Nils J. Færgeman, Marko Salmi, Kim Ravnskjaer. “Hepatic stellate cells regulate liver fatty acid utilization via plasmalemma vesicle-associated protein.” Cell Metabolism, 2025; DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.022