Artrit İlacı Epilepsiye Çare Olabilir mi?

Artrit İlacı Epilepsi ve Nöbetler için Kalıcı Rahatlama Sağlayabilir mi? Farelerde Umut Verici Sonuçlar

Wisconsin-Madison Üniversitesi’nden araştırmacılar, genellikle artrit tedavisinde kullanılan bir ilacın, epilepsi benzeri bir durumu olan farelerde beyin hasarına yol açan nöbetleri durdurduğunu keşfetti.

Tofacitinib adlı bu ilaç, farelerde epilepsi nedeniyle kaybolan kısa vadeli ve çalışma hafızasını geri getiriyor, aynı zamanda hastalık kaynaklı beyin iltihabını azaltıyor. Eğer bu ilaç insan hastalar için de geçerli olursa, nöbetlerden sonra bile kalıcı rahatlama sağlayan ilk tedavi olabilir. Araştırma, 25 Mart 2025 tarihinde Science Translational Medicine dergisinde yayımlandı.

Epilepsi ve Mevcut Zorluklar

UW-Madison Tıp ve Halk Sağlığı Okulu’nda nörobilim profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı Avtar Roopra, “Bu ilaç, aradığımız her şeyi karşılıyor,” diyor.

Epilepsi, dünya genelinde 50 milyondan fazla insanı etkileyen en yaygın nörolojik hastalıklardan biri. Bilinen birçok nedeni olsa da, hastalık genellikle fiziksel bir darbe veya inme gibi beyin hasarından sonra ortaya çıkıyor.

Bu tür bir yaralanmadan günler, aylar hatta yıllar sonra beyin, kendi aktivitesini sakinleştirme yeteneğini kaybediyor. Normalde dengeli olan beyindeki elektriksel aktivite kontrolden çıkıyor. Roopra, “Sistem hızlanıyor, tüm nöronlar aynı anda, senkronize bir şekilde ateşlenmeye başlıyor. Bu bir nöbet ve büyük çaplı hücre ölümüne neden olabiliyor,” diye açıklıyor.

Nöbetler, genellikle rastgele aralıklarla tekrarlıyor ve ömür boyu devam ediyor. Bazı ilaçlar nöbet semptomlarını hafifletmede, hastaları yaygın iltihaplanmadan ve hafıza kaybından korumada faydalı olsa da, çalışmanın baş yazarı ve Roopra’nın laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı Olivia Hoffman, epilepsi hastalarının üçte birinin bilinen hiçbir ilaca yanıt vermediğini belirtiyor. En zarar verici nöbetleri durdurmanın tek yolu, şimdiye kadar rahatsız edici aktivitenin başladığı beyin parçasını çıkarmak oldu.

Tofacitinib’in Keşfi

Tofacitinib’in epilepsideki potansiyelini keşfetme yolunda Hoffman ve ortak yazarlar, farelerin epilepsili ve epilepsisiz beyinlerindeki milyonlarca hücrenin binlerce geninin nasıl ifade edildiğini incelemek için nispeten yeni veri bilimi yöntemlerini kullandı. Nöbetlerden etkilenen fare beyinlerinde aktivitenin merkezinde, JAK adlı hücre sinyal yolunda kilit bir protein olan STAT3’ü buldular.

Hoffman, “Epilepsili insanlardan alınan beyin dokusu verilerinde benzer bir analiz yaptığımızda, bunun da STAT3 tarafından yönlendirildiğini gördük,” diyor.

Bu arada Hoffman, Tayvan’daki on binlerce artrit hastasını kapsayan ve artritle ilişkili diğer hastalıkları tanımlamayı amaçlayan bir çalışmayı ortaya çıkardı. Artrit hastaları arasında epilepsi, artriti olmayanlara göre çok daha yaygındı – ancak şaşırtıcı şekilde, beş buçuk yıldan fazla süredir anti-inflamatuar ilaçlar kullanan artrit hastalarında normale göre daha az yaygındı.

Hoffman, “Eğer romatoid artritiniz bu kadar uzun süredir varsa, doktorunuz muhtemelen sizi epilepside gerçekten önemli olduğunu düşündüğümüz bu sinyal yolunu hedefleyen bir JAK inhibitörü olan bir ilaca başlatmıştır,” diyor.

Farelerde Deneyler ve Şaşırtıcı Sonuçlar

UW araştırmacıları, fareleriyle bir deneme yaptı ve beyin hasarına yol açan bir ilaç uyguladıktan sonra onlara JAK inhibitörü tofacitinib dozları verdi; bu, fareleri tekrarlayan nöbetler yoluna sokuyordu. İlk başta hiçbir şey olmadı; fareler, insan hastalar gibi epilepsi geliştirdi.

Ancak epilepsi, beyin hasarından hemen sonra ortaya çıkmaz; yıllar sürebilir. Laboratuvar farelerinde, beyin hasarı ile araştırmacıların “yeniden ateşleme” dedikleri nöbetler arasında genellikle haftalar süren nispeten normal bir ara dönem olur. Eğer gerçek epilepsi yeniden ateşlenene kadar başlamıyorsa, ilacı o noktada deneseler ne olurdu? Fare beyinleri bu ara dönemden çıkıp nöbet kaosuna geri döndüğünde başlamak üzere 10 günlük bir tofacitinib kürü tasarladılar.

Hoffman, “Dürüstçe söylemek gerekirse, işe yarayacağını düşünmemiştim,” diyor ve ekliyor: “Ama ilk olayın bu yolu beyinde sorun için hazırladığına inanıyoruz. Yeniden ateşleme noktasında müdahale ettiğimizde, hayvanlar yanıt verdi.”

İlaç, hayal edebileceklerinden daha iyi çalıştı. Tedaviden sonra fareler, makaleye göre iki ay boyunca nöbetsiz kaldı. Tufts Üniversitesi ve Emory Üniversitesi’ndeki işbirlikçiler, biraz farklı epilepsi modelleriyle kendi farelerinde ilacı denedi ve aynı nöbetsiz sonuçları aldı.

Roopra’nın laboratuvarı, o zamandan beri dört ve beş ay boyunca nöbetsiz kalan fareleri takip etti. Dahası, çalışma hafızaları da geri geldi.

Roopra, “Bu hayvanlar günde çok sayıda nöbet geçiriyor. Labirentlerde yol bulamıyorlar. Davranışsal olarak yoksunlar, normal fareler gibi davranamıyorlar; tıpkı kronik epilepsisi olan insanların öğrenme ve hafıza eksiklikleri ve günlük görevlerde sorunlar yaşaması gibi. Onlara bu ilacı verdik ve nöbetler kayboldu. Ama bilişleri de geri geldi, bu inanılmaz. İlaç, diğer ilaçların yalnızca bir bileşeni kontrol altına almaya çalıştığına kıyasla, her şeyi kontrol altına almak için birden fazla beyin sisteminde aynı anda çalışıyor gibi görünüyor,” diyor.

İnsanlar İçin Umut

Tofacitinib, artrit için zaten FDA onaylı olduğundan, hayvan çalışmalarından insan denemelerine geçiş, tamamen yeni bir ilaçtan daha kısa sürebilir. Roopra’nın epilepsi araştırmaları uzun süredir Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) tarafından finanse ediliyor; ayrıca Madison merkezli Lily’s Fund for Epilepsy Research ve CURE Epilepsy’den önemli erken destek aldı.

İnsan hastalar için sonraki adımlar, büyük ölçüde NIH’nin ajanstaki değişiklikler nedeniyle süresiz olarak durdurulan yeni çalışmaların incelemesini bekliyor. Şimdilik araştırmacılar, tofacitinib’in hangi beyin hücrelerini sağlıklı davranışa geri döndürdüğünü belirlemeye ve epilepsinin daha fazla türünü kapsayan hayvan çalışmalarına odaklanıyor. Hoffman ve Roopra, ilacın epilepside kullanımı için patent başvurusunda da bulundu.

Finansman ve Referans

Araştırma, kısmen Ulusal Sağlık Enstitüleri hibeleriyle finanse edildi (R01NS108756, R21NS093364, R01NS112308, NS112350, R01NS105628, R01NS102937 ve R21NS120868).

Bilimsel Referans:
Olivia R. Hoffman, Jennifer L. Koehler, Jose Ezekiel Clemente Espina, Anna M. Patterson, Emily S. Gohar, Emanuel M. Coleman, Barry A. Schoenike, Claudia Espinosa-Garcia, Felipe Paredes, Nicholas H. Varvel, Raymond J. Dingledine, Jamie L. Maguire, Avtar S. Roopra. Disease modification upon 2 weeks of tofacitinib treatment in a mouse model of chronic epilepsy. Science Translational Medicine, 2025; 17 (790) DOI: 10.1126/scitranslmed.adt0527