Benzodiazepin Yan Etkilerinin Gizemi Çözülmüş Olabilir

Araştırmacılar Benzodiazepin Yan Etkilerinin Onlarca Yıllık Gizemini Çözmüş Olabilir

Virginia Commonwealth Üniversitesi ve Columbia Üniversitesi’nin yeni araştırması, benzodiazepinlerin (Valium, Xanax gibi) yan etkilerinin ardındaki moleküler mekanizmayı aydınlatıyor. HsTSPO1 proteininin enzim olarak işlev gördüğünü bulan ekip, bu proteinin iltihaplanmayı düzenlediğini ve benzodiazepinlerin bu süreci engelleyerek yan etkilere yol açabileceğini gösteriyor. Bulgular, daha güvenli ilaç tasarımları ve iltihapla ilişkili hastalıklar için yeni tedaviler sunabilir.

Benzodiazepin Yan Etkilerinin Moleküler Temeli

Valium ve Xanax gibi benzodiazepinler, anksiyete, uykusuzluk ve nöbet tedavisinde sıkça reçete edilir. Kısa vadede etkili olan bu ilaçların uzun süreli kullanımı, iltihaplanma seviyelerini etkileyebilir ve akciğer iltihabı veya iltihaplı bağırsak hastalığı gibi durumları kötüleştirebilir. Yıllardır bilim insanları, bu yan etkilerin ardındaki moleküler mekanizmaları anlamaya çalışıyor, ancak başarı sınırlıydı.

Virginia Commonwealth Üniversitesi (VCU) ve Columbia Üniversitesi liderliğindeki bir araştırma ekibi, benzodiazepinle ilişkili iltihaplanmada rol oynadığı düşünülen HsTSPO1 (insan mitokondriyal triptofan açısından zengin duyu proteini) proteinine dair yeni bilgiler elde etti. Proceedings of the National Academy of Sciences’ta yayınlanan bulgular, benzodiazepin ilaç tasarımını iyileştirebilir ve kanser, artrit, Alzheimer ve multipl skleroz gibi iltihapla ilişkili hastalıklar için yeni tedavi yolları açabilir.

HsTSPO1 Proteinine Yeni Bir Bakış

Benzodiazepinler, beyindeki GABAA reseptörlerine bağlanarak terapötik etkilerini üretir. Ancak, bu ilaçlar aynı zamanda hücrelerin mitokondri dış zarında bulunan HsTSPO1 proteinine de güçlü bir şekilde bağlanır. Bu protein, Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiş ve benzodiazepinlerin yan etkilerinde rol oynadığı düşünülüyordu.

VCU Eczacılık Fakültesi’nden Doç. Dr. Youzhong Guo, “Bu gizemli membran proteini ailesinin yapısını ve işlevini belirlemek için çok sayıda girişimde bulunuldu. Onlarca yıllık araştırmadan sonra, bu proteinle ilgili bazı gizemleri çözen ve benzodiazepin ilaç tasarımı için kritik olabilecek umut verici kanıtlar elde ettik,” diyor.

HsTSPO1’in yapısı ve işlevi, bilim camiasında uzun süredir tartışılıyordu. Birçok bilim insanı, bu proteinin kolesterolü membranlar arasında taşıyarak steroid hormon gelişimini düzenlediğini düşünüyordu. Ancak Guo ve Columbia Üniversitesi’nden Prof. Dr. Wayne Hendrickson, HsTSPO1’in farklı bir işlevi olabileceğine inanıyordu.

Guo, “Triptofan açısından zengin duyu proteinleri, bakterilerden bitkilere ve insanlara kadar tüm yaşam formlarında bulunur. Bakterilerde bu proteinlerin enzim olarak işlev gördüğünü biliyoruz ve evrim teorisi göz önüne alındığında, insanlarda da enzim olması muhtemel,” diyor.

Çalışma Nasıl Yapıldı?

HsTSPO1’in yapısını çözmek, membran proteinlerini analiz etme yöntemlerindeki zorluklar nedeniyle uzun süredir mümkün olmadı. Membran proteinleri, hücre ve mitokondri gibi organellerin lipid çift tabakası içinde yer alır. Geleneksel olarak, bu proteinleri çıkarmak ve stabilize etmek için deterjanlar kullanılır, ancak bu süreç, protein-lipid etkileşimlerini bozarak yapısal stabiliteyi ve işlevselliği etkileyebilir.

Guo ve ekibi, bu sorunu aşmak için deterjansız bir yöntem geliştirdi: Yerli hücre membranı nanopartikül sistemi. Bu yöntem, membran-aktif polimerler kullanarak proteinleri doğal lipidleriyle birlikte izole eder ve stabilize eder. Bu teknoloji sayesinde, HsTSPO1’in doğal hücre membranı ortamına daha yakın bir durumda incelenmesi mümkün oldu.

Guo, “Deterjanların neden olduğu protein instabilitesi, yapısını ve işlevini tam olarak karakterize etme çabalarımızı engellemişti. Ancak analizimizde, HsTSPO1’in kolesterol varlığında işlevini yerine getirdiğini bulduk; bu, proteini doğal habitatına benzer bir ortamda incelemenin ne kadar önemli olduğunu gösteriyor,” diyor.

Bulgular: HsTSPO1’in Enzim İşlevi

Ekip, HsTSPO1’in bir enzim olarak işlev gördüğüne dair kanıtlar buldu. Protein, oksijen açısından zengin kırmızı kan hücrelerinde bulunan protoporfirin IX adlı bir bileşiği parçalayarak, araştırmacıların bilindigin adını verdiği yeni bir ürün oluşturuyor. Bu ürün, vücudumuzdaki reaktif oksijen türlerinin (ROS) seviyesini kontrol etmeye yardımcı oluyor. ROS, düzenlenmezse iltihaplanmaya ve hücre ölümüne yol açabilen bir bileşik türüdür.

Bu bulgu, benzodiazepinlerin (Valium gibi) HsTSPO1’e bağlanarak proteinin ROS seviyelerini yönetme yeteneğini inhibe ettiğini gösteriyor. Bu, uzun süreli benzodiazepin kullanımının yan etkilerinin (örneğin, iltihaplanmayla ilişkili durumlar) neden ortaya çıktığını açıklayabilir, ancak bu moleküler mekanizmaların yan etkileri doğrudan tetikleyip tetiklemediği için daha fazla araştırma gerekiyor.

Prof. Dr. Hendrickson, “HsTSPO1’in keşfettiğimiz enzim aktivitesi, ROS üretimini azaltıyor ve nötralize ediyor. Bu keşif, ilaç keşfinde yeni yaklaşımlar için bir mantık sağlıyor,” diyor.

Neden Önemli?

Bu bulgular, benzodiazepinlerin daha güvenli versiyonlarının geliştirilmesine yardımcı olabilir. HsTSPO1’in ROS düzenlemedeki yeni keşfedilen rolü, bu proteinin nörodejeneratif hastalıklar (Alzheimer gibi), kanser, artrit ve multipl skleroz gibi iltihapla ilişkili durumlar için umut verici bir ilaç hedefi olabileceğini gösteriyor.

Guo, “Benzodiazepinler hala anksiyete, uykusuzluk ve nöbetler gibi durumları tedavi etmek için yaygın kullanılıyor. HsTSPO1’in nasıl çalıştığını anlamamız, daha az yan etkiye sahip daha iyi ilaçlar geliştirmemizi sağlayabilir. Daha büyük ölçekte, bu proteinle ilgili bilgilerimiz, iltihapla ilişkili hastalıklardan etkilenen hastalar için yeni tedavi seçenekleri geliştirmede önemli etkilere sahip olabilir,” diyor.

Gelecek İçin Öneriler

Araştırmacılar, HsTSPO1’in benzodiazepin yan etkilerindeki rolünü tam olarak anlamak için daha fazla çalışma gerektiğini belirtiyor. Ayrıca, bu proteinin enzim aktivitesinin diğer iltihapla ilişkili hastalıklar için nasıl hedeflenebileceği üzerine araştırmalar öneriyor. Yerli hücre membranı nanopartikül sisteminin diğer membran proteinlerini incelemek için kullanılması, bu alanda daha fazla keşfe yol açabilir.

Yayın Tarihi ve Kaynak

Yayın Tarihi: 14 Nisan 2025
Kaynak: Virginia Commonwealth Üniversitesi
Referans: Weihua Qiu, Thi Kim Hoang Trinh, Claudio Catalano, Akul Mehta, Umesh R. Desai, Glen E. Kellogg, Wayne A. Hendrickson, Youzhong Guo. Cholesterol-Dependent Enzyme Activity of Human TSPO1. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025; 122 (13) DOI: 10.1073/pnas.2323045122